"Все болезни начинаются в кишечнике": выяснение механизма заболеваний, связанных с дисфункцией кишечного барьера

Аннотация

Плотные контакты (англ. Tight junctions) между кишечными эпителиальными клетками формируют селективный барьер, который регулирует парацеллюлярный траффик веществ в собственную пластинку (Lamina Propria). Поскольку кишечник является участком, открытым для воздействия антигенов, эта барьерная функция играет важную роль во всей иммунной системе организма, в том числе у кошек и собак. Накопленные к настоящему моменту результаты исследований свидетельствуют в пользу того, что нарушение барьерной функции кишечника играет роль в патогенезе ряда системных заболеваний, в том числе сахарного диабета 1 типа.

Работа кишечного барьера и функция плотных контактов

Слой клеток, выстилающий желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) на всей его протяженности, отделяет внутреннюю систему организма кошек и собак от окружающей ее среды. За счет этого обеспечивается защита кишечника от широкого спектра патогенов, попадающих извне, и предотвращается возникновение инфекции, воспаление и изменение нормальных функций организма. Помимо плотного слоя эпителиальных клеток, в поддержании правильной барьерной функции важную роль играют также слизь, иммуноглобулины и многие другие антимикробные агенты.

Сорбционные функции тонкого кишечника регулируются двумя механизмами.

• межклеточный транспорт через клеточный барьер непосредственно энтероцитов, обычно осуществляемый либо при помощи селективных белков-переносчиков, либо посредством пассивной диффузии.
• неопосредованный клеточными носителями транспорт через парацеллюлярные (экстрацеллюлярные) пространства, основанный исключительно на пассивной диффузии молекул.

В ряде недавних сообщений были рассмотрены структура и функция плотных контактов, которые, как выяснилось, играют основную роль в регулировании парацеллюлярного транспорта через кишечный эпителий. Коротко говоря, соединения между соседними эпителиальными клетками состоят преимущественно из плотных контактов, открытых к апикальной поверхности. Плотные контакты имеют в своем составе трансмембранные белки (окклюдины, клаудины) и белковые бляшки (в том числе белки семейства ZO: Zonula occludens - белок плотных соединений). Они связаны с цитоплазматической стороны с актин-миозиновыми филаментами. Такие обычные составляющие компоненты диет, как глюкоза и аминокислоты, способны индуцировать «открывание» плотных контактов и повышать парацеллюлярную проницаемость. Эти открывания регулируются рядом сигнальных трансдукторных путей, связанных с повышением активности киназы легкой цепи миозина, которая фосфорилирует миозин и как следствие приводит к сокращение составляющих цитоскелета, а также конформационные изменениям в связанных с ним структурах, таких как плотные контакты. Таким образом, динамический процесс открытия и закрытия комплекса плотных соединений регулирует парацеллюлярный транспорт веществ в собственную пластинку.

Измерение проницаемости кишечника