Иммунная система кишечника. Заболевания кишечника, связанные с иммунными нарушениями (часть 2)

Роль комменсальной кишечной микробиоты в иммунной регуляции

Микробиота кишечника млекопитающих включает в себя все комменсальные бактерии, которые обычно находятся в кишечнике, а также тысячи видов вирусов, грибов и простейших. Млекопитающие и их кишечная микробиота развили механизмы взаимной выгоды, в том числе для защиты от вторжения чужеродных микроорганизмов наряду с поддержанием равновесия микробиоты путём сведения к минимуму ненужных противовоспалительных иммунных реакций на комменсальные микроорганизмы. Одним из следствий этой коэволюции является глубокое влияние комменсальной микробиоты на иммунную систему. Эта микробиота изменяется с возрастом в зависимости от диеты или при наличии болезни. Такие изменения в составе микробиоты влияют на локальные и системные иммунные функции.

Комменсальные микроорганизмы регулируют врождённые иммунные реакции в кишечнике и системный врождённый иммунитет. В частности, комменсальные бактерии необходимы для пролиферации и восстановления кишечного эпителиального барьера после травмы. Помимо этого, кишечная микробиота стимулирует экспрессию муцинов и антимикробных молекул (включая дефенсины), которые предотвращают бактериальную колонизацию.

Продукты метаболизма комменсальных бактерий в кишечнике оказывают влияние на системную функцию циркулирующих нейтрофилов и макрофагов. Например, жирные кислоты кишечных бактерий с короткой цепью ослабляют нейтрофилы при наличии воспалительных реакций, в то время как фрагменты пептидогликана усиливают способность циркулирующих нейтрофилов уничтожать грамположительные бактерии. Вероятно, что бактерии кишечника необходимы для противовирусных функций системных макрофагов, дендритных клеток и естественных киллеров.

Кишечные комменсальные микроорганизмы влияют на местный и системный адаптивный иммунный ответ. Так, продукция IgA в слизистой оболочке кишечника, которая является основным адаптивным иммунным механизмом для защиты от патогенных бактерий, проникающих через эпителиальный барьер, зависит от присутствия субпопуляций комменсальных микроорганизмов на слизистой оболочке тонкого отдела кишечника. Также бактериальные антигены комменсальных микроорганизмов опосредованно активируют В-клетки.

Одни виды комменсальных организмов необходимы для накопления Th-17 в кишечнике, другие способствуют развитию T-regs.

В медицине человека выводы о влиянии комменсальных бактерий кишечника на локальные и системные иммунные ответы исходят из множества клинических наблюдений и экспериментальных методов лечения. Однозначно то, что для предотвращения развития вредоносных иммунных реакций и воспаления в кишечнике, вызванных патогенными бактериями, требуется нормальная кишечная микробиота. К примеру, лечение антибиотиками при инфекциях, которые развиваются за пределами кишечника, будет неизменно изменять состав нормальной кишечной микробиоты, вследствие чего будет возникать риск развития бактериальных инфекций в толстом отделе кишечника, вызываемых патогенными микроорганизмами.

Установлено также, что риск развития аллергических заболеваний, в том числе астмы, связан с различными вариациями микробиоты, приобретённой в раннем детстве, или в процессе родов (были это физиологические роды или кесарево сечение), грудного вскармливания и применения антибиотиков.

До сих пор окончательно не известны все механизмы воздействия комменсальной кишечной микробиоты на системное иммунологическое здоровье.

В связи с этим в настоящее время в медицине человека и ветеринарной медицине проводятся серии различных исследований, свидетельствующих о наличии такого воздействия комменсальных бактерий кишечника на адаптивный иммунитет [1].

Взаимосвязь иммунных нарушений в кишечнике с развитием заболеваний

Дисбиоз у животных

Как уже отмечено ранее, несмотря на то, что нет однозначного понимания, какую роль играет комменсальная микробиота в регуляции общего здоровья, и какой количественный и качественный состав микробиоты является нормой для отдельных видов млекопитающих, в ряде случаев прослеживается чёткая взаимосвязь между предполагаемыми дисбиозами и желудочно-кишечными расстройствами, особенно когда речь идёт о медицине человека. Мало того, уже есть подтверждённые данные о том, что пробиотики оказывают благотворное влияние на улучшение клинических показателей при ряде патологий. В связи с этим интерес к роли комменсальной микробиоты всё более возрастает.

На протяжении последних нескольких лет учёные исследуют количественный и качественный состав микробиоты у здоровых собак и кошек. При этом исследования указывают на то, что помимо бактериальных клеток в образцах фекалий могут обнаруживаться также грибы и вирусы. Их роль на сегодня остаётся неясной [2-4].

Роль микробиоты в ЖКТ (желудочно-кишечном тракте) крайне важна. Так, если баланс кишечной микробной экосистемы в норме, то нормальны будут и стимулы для иммунной системы, необходимые для защиты от патогенов. Иммунная система взаимодействует с бактериальными патогенами посредством врождённых механизмов защиты, таких как паттерн-распознающие рецепторы (Toll-like или NOD-2). В то же самое время метаболиты комменсальной микробиоты могут служить фактором защиты: например, жирные кислоты с короткой цепью, которые продуцируются в процессе ферментации пищевых волокон в толстом отделе кишечника. Помимо этого хорошо известно использование микроорганизмами метаболитов организма хозяина, например, преобразование первичных желчных кислот во вторичные, которое может достигаться только при участии кишечной микробиоты. Оптимальное соотношение первичных и вторичных желчных кислот является важным фактором кишечного гомеостаза ввиду того, что благодаря этому подавляется развитие воспаления в кишечнике и возникает препятствие росту патогенных микроорганизмов, к примеру, Clostridium difficile. Дисбиоз в кишечнике приводит к изменению соотношения желчных кислот, а значит, могут возникнуть метаболические нарушения [5-6].

Были проведены исследования, направленные на определение соотношения различных видов кишечной микробиоты и описание её метагенома (метагеном — набор генов всех микроорганизмов, находящихся в образце), при различных состояниях [7-9].

Дисбиоз у животных был описан у собак с заболеваниями ЖКТ, такими как острая диарея и хроническая энтеропатия. И оказалось, что при хронической энтеропатии у собак происходит изменение соотношения микроорганизмов. В частности, увеличивается количество Proteobacteria (например, Escherichia coli, Diaphorobacter spp.); в то же время уменьшается Fusobacteria, Bacteroidetes; а также Firmicutes (например, Faecalibacterium spp., Ruminococcaceae, Turicibacter spp., Blautia spp.) [10-11].

Помимо этого, был предложен так называемый индекс дисбиоза у собак при хронических энтеропатиях. Для оценки микробиоты исследователи применяли высокотехнологичные молекулярные методы, которые позволили обнаружить весь пул бактерий, имеющихся при этих заболеваниях. В рамках исследований был также проведён сравнительный анализ микробиоты кишечника у больных и здоровых собак [12].

В целом, идея использования препаратов, которые необходимы, как минимум, для нормализации микробиоты в желудочно-кишечном тракте при различных заболеваниях кишечника у собак и кошек, кажется привлекательной. В частности, компания Nestlé Purina оценила ряд исследований и провела собственные данные, доказывающие, что энтерококки относятся к нормальной микробиоте и обнаруживаются во всех отделах кишечника у здоровых собак и кошек. В связи с этим был выбран Enterococcus faecium (штамм SF68®) в качестве пробиотика для использования в пищевых добавках для собак и кошек (продукт — PRO PLAN® FortiFlora®). В проведённых исследованиях было показано благотворное влияние пробиотика на здоровье щенков и котят, а также эффективность препарата при наличии диареи у котят и хронической диареи у взрослых кошек (Дж. Л. Чарнецки-Молден, К. Кавадини, Д. Лоулер, исследование Nestle Purina PetCare). (Рис. 4)

Рисунок 4. FortiFlora® – эффективный пробиотик

Любопытным кажется недавнее исследование японских учёных, которые использовали штамм бактерии Enterococcus faecalis в качестве пробиотика у собак, страдающих атопическим дерматитом (АД). Мотивацией для проведения такого эксперимента явились подобные ранее проведённые исследования на лабораторных мышах и на людях. По мнению авторов, патогенез АД до конца не изучен. В связи с этим изучение зависимости развития симптомов при АД у собак от дисбиоза кишечника представляет интерес. Результат исследования показал видимые улучшения в контрольной группе животных (получавших препарат) по отношению к группе плацебо. Это, в свою очередь, определённым образом заставляет задуматься о присутствии механизмов иммунной модуляции в случае применения пробиотика при АД у собак [13]. (Рис. 5)